Allgemeine Infos zu RLS

Begriffsdefinition:

Das Restless-Legs-Syndrom (RLS) zählt mit einer altersabhängigen Prävalenz von 10-15 % der kaukasischen Bevölkerung zu den häufigsten neurologischen Erkrankungen (Berger u. Kurth 2007). Der Schweregrad kann sehr unterschiedlich ausgeprägt sein.

Das RLS ist charakterisiert durch einen erheblichen Bewegungsdrang der Beine, seltener auch der Arme, der ausschließlich in Ruhesituationen auftritt, durch Bewegung gebessert oder beseitigt wird und abends bzw. nachts besonders ausgeprägt ist. Unter Bewegungsdrang wird ein unangenehmes bis qualvolles Unruhe-, Spannungs- oder/und Druckgefühl der Beine verstanden (meist in der Tiefe lokalisiert), das den Betroffenen zur Bewegung nötigt, um Linderung zu erfahren. Ist eine Linderung durch Bewegung nicht möglich, werden Bewegungsdrang und Missempfindungen immer unerträglicher und/oder schmerzhafter, bis die Betroffenen diese nicht aushalten können und sich besonders in länger erzwungenen Ruhesituationen (z. B. bei der Dialyse, im Theater, bei Busreisen etc.) bewegen oder umhergehen müssen.

Bei der Mehrzahl der RLS-Patienten (88 % in der REST-Studie, Hening et al. 2004, Allen et al. 2005) ist der Bewegungsdrang der Beine (und ggf. Arme) verbunden mit unterschiedlichen unangenehmen Empfindungen tief im Inneren der Beine; so werden Parästhesien wie Kribbeln, Ziehen, Stechen bis hin zu krampfartigen Beschwerden und Schmerzen geklagt. Oft haben die Patienten Probleme, diese Missempfindungen zu beschreiben. Diese sensorischen Erscheinungen müssen nicht zwingend vorhanden sein, wenn sie aber beschrieben werden, müssen sie mit dem Bewegungsdrang assoziiert sein.

Bei ca. 80 % der RLS-Patienten lassen sich polysomnografisch oder aktimetrisch eine erhöhte Anzahl von periodischen Beinbewegungen (Periodic Limb Movement, PLM) im Schlaf (PLMS s. u.) und im Wachzustand (PLMW) nachweisen. Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie 2 Schwer betroffene RLS- Patienten vermeiden deshalb grundsätzlich Situationen, die ein langes Stillsitzen erfordern. Besonders unangenehme Situationen können für RLS-Patienten Theaterbesuche, lange Bus- oder Flugreisen, Versammlungen oder Sitzungen sein; bei sehr ausgeprägten Symptomen wird ruhiges Sitzen, Liegen oder Schlafen fast unmöglich.

Insgesamt werden die Belastungen durch das RLS von Betroffenen nicht nur durch den Bewegungsdrang und die Parästhesien der Beine (und ggf. Arme), sondern auch durch die Folgeerscheinungen wie Schlafstörungen, fehlende Entspannungsmöglichkeiten und Leistungsinsuffizienz am Tage erlebt. Bei Patienten mit RLS wurden vermehrt schwerwiegende Funktionsstörungen mit erhöhtem Unfallrisiko im Haushalt oder Verkehr sowie Einbußen der Arbeitsproduktivität oder Verlust des Arbeitsplatzes bei einer erheblich eingeschränkten Lebensqualität beschrieben (Berger u. Kurth 2007).

Ein RLS kann bereits bei Kindern und Jugendlichen auftreten (Picchietti et al. 2007), wobei die RLS-Symptomatik in dieser Altersgruppe auch als "Hyperaktivitätssyndrom" oder "Wachstumsschmerzen" verkannt werden kann.

Bei einigen RLS-Patienten wurde ein Suchtverhalten unter Dopaminergika (Esssucht, Verschwendungssucht, Libidosteigerung, Spielsucht etc.) beschrieben - eine Nebenwirkung, die vor Behandlungsbeginn angesprochen werden sollte, weil der Patient oder seine Umgebung den Zusammenhang mit der Dopamin-Medikation nicht einfach erkennen kann.

Aufgrund der guten therapeutischen Wirksamkeit von dopaminergen und opioidergen Substanzen geht man von einer Beteiligung der entsprechenden Neurotransmittersysteme aus. Beim idiopathischen RLS wurden bisher keine strukturellen Veränderungen des zentralen Nervensystems beschrieben.

GENETIK:

Über 50 % der Patienten mit einem idiopathischen RLS haben eine positive Familienanamnese. Beim RLS handelt es sich vermutlich um eine komplexe genetische Erkrankung.

Im Rahmen von genomweiten Assoziationsstudien sind genetische Risikovarianten in 6 genomischen Regionen identifiziert worden, in denen die Gene MEIS1, BTBD9, SCOR1/MAP2K4, PTPRD und TOX3 annotiert sind (Winkelmann et al. 2007). MEIS 1 und SCOR1 haben eine wichtige Funktion in der embryonalen Entwicklung des zentralen Nervensystems, die Rolle und die genaue Funktion dieser Gene im Zusammenhang mit dem RLS ist noch nicht bekannt. Es handelt sich um häufige genetische Varianten mit Allelfrequenzen > 10 % in der Allgemeinbevölkerung.

Kardiovaskuläre Risiken:
Mehrere epidemiologische und auch polysomnografische Studien zeigten eine Assoziation des RLS und der PLMS zu Hypertonie und kardiovaskulären Ereignissen(Walters u. Rye 2009). Die Assoziation zur arteriellen Hypertonie ist jedoch inkonsistent und kardiovaskuläre Erkrankungen werden in den jeweiligen epidemiologischen Studien oft nicht näher bezeichnet, sodass man derzeit keinen eindeutigen Rückschluss auf gemeinsame oder überlappende pathologische Mechanismen ziehen kann.

Die Schwere der Ausprägung des RLS (eine korrekte Diagnose vorausgesetzt) kann anhand einer von der Internationalen Restless Legs Syndrome Study Group validierten Schweregradskala (IRLS) quantifiziert werden. Es sind weitere Schweregradskalen (RLS-6) und auch Messverfahren zur Messung der Lebensqualität von RLS-Patienten (QoL-RLS) entwickelt worden.

RLS bei Komorbiditäten 

(das Auftreten zusätzlicher Erkrankungen im Rahmen einer definierten Grunderkrankung). Für die tägliche Praxis sind folgende Krankheitsbilder und eine Reihe von Medikamenten hervorzuheben, die mit einer erhöhten Inzidenz eines RLS einhergehen.

Eisenmangel:
Der Zusammenhang zwischen Eisenmangel und dem Auftreten eines RLS ist ausreichend belegt Als Indikator für den peripheren Eisenspeicher, der proportional dem zerebralen Eisenspeicher ist, wird der Ferritinspiegel im Blut verwendet. Ferritin ist allerdings ein akute Phase-Protein, d. h., es steigt auch bei Entzündungen an und kann falsch hohe Werte signalisieren. Daher wird häufig die Transferrinsättigung als alternativer Parameter vorgeschlagen. Eine positive Korrelation zwischen dem Liquor-Ferritinspiegel und dem Serum-Ferritinspiegel bei RLS-Patienten und Kontrollen konnte gezeigt werden, wobei RLS-Patienten insgesamt niedrigere Ferritinspiegel im Liquor aufweisen (Earley et al. 2000).

Urämie:
Fortgeschrittene Nierenerkrankungen, insbesondere das Endstadium einer renalen Erkrankung mit Dialysepflicht, Zunahme des RLS bei steigendem Kreatininwert.

Periphere Neuropathien:
Neuropathien können - bei einer insgesamt begrenzten Datenlage - ebenfalls mit einem RLS-Syndrom verbunden sein. Möglicherweise besteht auch eine erhöhte Komorbidität von RLS und Neuropathie bei ähnlicher klinischer Symptomatik. Eine RLS-Symptomatik wurde berichtet bei axonaler Neuropathie, bei der kryoglobulinämischen Neuropathie, der familiären Amyloid-Neuropathie, der Small-Fiber-Neuropathie und der Charcot-Marie-Tooth-Krankheit Typ 2. Einschränkend ist anzuführen, dass die Prävalenz des RLS bei peripherer Polyneuropathie mit Angaben zwischen 5,2 % und 40 % stark variiert. Eine neuere Studie zeigt, dass nur bei den genetisch bedingten Neuropathie-Formen ein erhöhter Prozentsatz von RLS auftritt. Erworbene Neuropathien unterscheiden sich hinsichtlich der RLS-Häufigkeit nicht von Kontrollen. Bei RLS-Patienten mit Small-FiberNeuropathie fand sich im Unterschied zu Patienten mit idiopathischem RLS neben einer mechanischen Hyperalgesie auch eine verminderte Empfindung für Temperatur bei den entsprechenden Testverfahren.

Neurodegenerative Erkrankungen, Parkinson-Krankheit:
In der Pathophysiologie des RLS wird eine Dysfunktion des dopaminergen Systems angenommen. Es wird daher diskutiert, inwieweit das RLS und die Parkinson-Krankheit ätiopathologisch zusammenhängen oder eine Komorbidität beider Entitäten vorliegt. RLS ist mit einer Prävalenz von bis zu 10 % eine häufige Krankheit, im Vergleich dazu ist die Parkinson-Krankheit mit einer Prävalenz von 0,1 % selten. Die Prävalenz des RLS bei Parkinson-Patienten liegt in Studien mit ausreichender methodologischer Qualität bei etwa 5-10 % und damit im Bereich der Prävalenz der allgemeinen Bevölkerung (Iranzo et al. 2007). Derzeit liegen keine sicheren Daten vor, dass ein Patient mit RLS ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Parkinson-Krankheit besitzt. Möglicherweise begünstigt die pulsatile Gabe von L-Dopa bei Parkinson-Patienten mit einer Disposition für ein RLS das Auftreten einer RLS-Symptomatik. Nachvollziehbar ist, dass die Symptome des RLS insbesondere beim Abklingen des Dopaminspiegels ("wearing off") auftreten (Peralta et al. 2009).

Psychische Erkrankungen:
Abschließend ist zu betonen, dass bei RLS Patienten vermehrt auch Angststörungen und/oder Depressionen diagnostiziert werden. Ob es sich hierbei um eine Assoziation oder einen kausalen Zusammenhang handelt, ist derzeit nicht klar.

Medikamentös induziertes RLS

Einige Medikamente, insbesondere typische Neuroleptika und bestimmte Antidepressiva, können RLS-Symptome induzieren oder verstärken. Medikamente die RLS auftreten lassen oder zur einer Verschlechterung führen können:

  • Cimetidin (Handelsname: H2 Blocker-ratiopharm) ist ein medikamentöser Wirkstoff aus der Gruppe der H2-Rezeptor-Antagonisten, der im Rahmen der Prophylaxe und Therapie von säurebedingten Magenbeschwerden zur Hemmung de rMagensäureproduktion eingesetzt wird.
  • Citalopram (Handelsnamen: Cipramil®u.a.) ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der selektiven Serotonin-Reuptake-Inhibitoren (SSRI) und gehört somit zu den Antidepressiva. Citalopram war 2009 das am häufigsten verordnete Antidepressivum in Deutschland.
  • Clozapin (Handelsnamen: Leponex®, Elcrit® u.a.) gehört zu den atypischen Neuroleptika und wird zur Behandlung von therapieresistenten Psychosen eingesetzt.
  • Flunarizin (Handelsnamen: Sibelium, Flunavert, Natil-N, Generika) ist ein Arzneimittel, welches als Calciumkanalantagonist in der prophylaktischen Therapie der Migräne, sowie in der Behandlung von diversen Formen von Schwindel angewendet wird. Neben seiner blockierenden Wirkung auf die Calciumkanäle besitzt die Substanz außerdem eine antihistaminische, antikonvulsive und antiarrhytmische Wirkung. Ebenfalls bekannt ist Flunarizin für seinen hemmenden Effekt auf die saure Sphingomyelinase (FIASMA).
  • Haloperidol (Handelsnamen: Haldol®, Serenase®)ist ein Arzneistoff, der zu den typischen Neuroleptika aus der Gruppe der Butyrophenone gehört. Haloperidol blockiert im ZNS die Dopamin-Rezeptoren D1, D2, D3 und D4. Dadurch wird die Wirkung von Dopamin als Überträger von Reizen gemildert und die, durch die Psychose ausgelösten Symptome, gelindert.
  • Lithium ist ein zur Gruppe der Leichtmetalle gehörendes chemisches Element mit der Ordnungszahl 3 und einer Atommasse von 6.94 u. Es findet in der Psychiatrie Verwendung als Medikament. Akutbehandlung der Manie und Prophylaxe manisch-depressiver und unipolar verlaufender affektiver Psychosen. Der Wirkungsmechanismus ist bisher (2010) nicht genau aufgeklärt. Es wird angenommen, dass Lithium die Natriumkanäle aktiviert. Dadurch kommt es zu einer Abflachung des Na+-Gradienten. Die Aufnahme von Serotonin und Noradrenalin wird damit beeinträchtigt.
  • Mesuximid (Handelsnamen: Petinutin u.a.) ist ein Arzneimittel aus der Gruppe der Antikonvulsiva und kommt in der Therapie der Epilepsie zum Einsatz. Mesuximid wirkt ähnlich wie Ethosuximid, da beide aus der Familie der Suximide stammen. Der Wirkstoff bindet an Calciumkanäle und inhibiert diese, so dass eine antikonvulsive Wirkung eintritt und keine Erregung mehr statt finden kann.
  • Mianserin (Handelsnamen: Tolvin u.a.) ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der tetrazyklischen Antidepressiva, und kommt in derBehandlung von Depressionen zum Einsatz. Miaserin wirkt auf das ZNS, indem es die Wiederaufnahme von Noradrenalin, weniger die von Serotonin, im synaptischen Spalt hemmt. Dadurch steigt hier die Konzentration an dem genannten Neurotransmitter, so dass eine antriebssteigernde und anxiolytische Wirkung einsetzt.
  • Mirtazapin (Handelsnamen: Remergil®, Remeron®) ist ein Antidepressivum aus der Gruppe der tetrazyklischen Antidepressiva. Der wichtigste Wirkungsmechanismus ist eine Blockade der zentralnervösen Alpha-2-Rezeptoren und die Hemmung der Serotoninrezeptoren vom Typ 5-HT2 und 5-HT3.
  • Olanzapin (Handelsnamen: Zyprexa®u.a) gehört zu den atypischen Neuroleptika mit dem geringsten Risiko für die Enstehung von EPS. Neuroleptika werden in der Schizophrenie-Therapie eingesetzt, da sie antipsychotisch und sedierend wirken.
  • Paroxetin (Handelsnamen: ParoLich®, Paroxat®, Paroxalon®u.a.) ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der selektiven Serotonin-Reuptake-Inhibitoren (SSRI) und gehört somit zu den Antidepressiva; ein Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer.
  • Phenytoin (Handelsnamen: Phenhydan®, Zentropil®)ist ein Arzneistoff zur Behandlung der Epilepsie. Die Substanz wird auch als Antiarrhythmikum zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen eingesetzt. Phenytoin ist ein Natriumkanalblocker. Sein Wirkmechanismus ähnelt dem des Lidocain. Durch die Blockierung der Natriumkanäle und der Verzögerung ihrer Erholung wird der schnelle Einstrom von Natrium verhindert - somit steigt das schnelle Aktionspotenzial weniger schnell an und die Dauer des Aktionspotenzials wird vermindert. Durch einen erhöhten Ausstrom von Kalium während des Aktionspotenzials steigt die Reizschwelle während der Diastole.
  • Quetiapin (Handelsnamen: Seroquel®, Sequase®)ist ein Arzneistoff, der zu den atypischen Neuroleptika gezählt wird. es hemmt die Wirkung des Serotonins als Antagonist am 5-HT2 Rezeptor und ist auch ein H1-Antagonist und wirkt daher sedierend.
  • Risperidon (Handelsnamen: Risperdal®, Risocon®, Risperdal Consta®) gehört zu den Neuroleptika mit hoher neuroleptischer Potenz.
  • Sertralin (Handelsnamen: Zoloft®) ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der selektiven Serotonin-Reuptake-Inhibitoren (SSRI) und gehört somit zu den Antidepressiva. Es wird als stärkster SSRI bezeichnet.
  • Simvastatin (Handelsnamen: Zocor®, SimvaHEXAL®) gehört zur Medikamentengruppe der Statine, deren hauptsächliche Funktion es ist, den Cholesterinspiegel im Blut zu senken.

Darüber hinaus:

Koffein (Synonym. Coffein; 1,3,7-Trimethylxanthin) ist ein natürlich vorkommendes Alkaloid, das zu den Xanthinderivaten gehört und in den Blättern, Samen und Früchten von über 63 Pflanzenarten zu finden ist. Die stimulierende Wirkung von Coffein beruht auf molekularer Ebene unter anderem auf eine rkompetitiven Hemmung der Adenosinrezeptoren im Zentralnervensystem. Außerdem hemmt es kompetitiv die Phosphodiesterase, welche die Second Messenger cAMP und cGMP zu AMP und GMP abbaut.

Saccharin (E 954) ist ein synthetischer, kalorienfreier Süßstoff, der etwa 500mal süßer wie Zucker ist. Saccharin hat jedoch einen bitteren Nachgeschmack, so dass es häufig mit anderen Süßstoffen kombiniert wird.

Interferon-alpha (Abkürzung: IFN-α) ist eine Familie von einigen eng miteinander verwandten Proteinen, welche von verschiedenen Zelltypen als Antwort auf virale Infektionen gebildet werden.

Thyroxin (Synonyme: L-Thyroxin, Tetrajodthyronin, T4) ist das wichtigste Schilddrüsenhormon. Es gehört zur Klasse der Jodothyronine und ist überwiegend ein Prohormon, das seine Hauptaktivität (wenn auch nicht die ausschließliche Wirkung) über sein Stoffwechselprodukt Trijodthyronin (T3) entfaltet. Thyroxin wirkt v. a. auf Rezeptoren im ZNS und hat eine Plasmahalbwertszeit von ca. einer Woche.

Östrogene gehören neben den Gestagenen zu den weiblichen Sexualhormonen. Biochemisch handelt es sich bei den Östrogenen um Steroidhormone. Sie besitzen auch allgemeine Wirkungen auf den Stoffwechsel. Sie fördern die Retentionvon Calcium, Phosphat und Natrium und fördern die Bildung von Knochenmatrix.

Quelle: www.restless-legs.org 

Allgemein gilt für RLS-Patienten:

Substanzgruppen die NICHT verabreicht werden sollen:

  • Neuroleptika (Butyrophenone, Phenothiazine),

  • Antiemetika mit dopaminantagonistischer Wirkung (Metoclopramid, Atosil usw.) (Ausnahme Domperidone!)

  • tri- und tetrazyklische Antidepressiva (Trimipramin, Amitriptylin usw.)

  • Opiatantagonisten (Naloxon usw.)


erlaubte Substanzen:

  • Dopaminergika (Pramipexole, Ropinirol, Rotigotin-Pflaster usw.)
  • Benzodiazepine (Clonazepam, Diazepam usw.)
  • Benzodiazepin Agonisten (Zolpidem etc.)
  • Antiepileptika (Carbamazepin, Gabapentin, Valproinsäure)
  • Opiate (Tilidin, Oxycodon, Dihydrocodein, etc.)
  • neuere Antidepressiva (Buproprion, Reboxetin, Duloxetin)

Neues zur Behandlung von "Restless legs"

Zusammenfassung:
Die Therapieergebnisse beim Restless-legs-Syndrom sind nach wie vor unbefriedigend.
Vor einer medikamentösen Behandlung sollten zugrunde liegende Erkrankungen oder Mangelzustände erkannt und behandelt werden. Levodopa und Dopaminergika sind Mittel der ersten Wahl zur Besserung der Symptome. Bei höheren Dosen und bei Langzeitgebrauch ist unter Levodopa bei 30-60% und unter Dopaminergika bei 10% der Patienten mit einer Verschlechterung der Symptome zu rechnen ("iatrogene Augmentation"). Verschiedene, meist teure und für diese Indikation nicht zugelassene Alternativen, wie Antikonvulsiva oder Opioide, können bei Patienten, die nicht oder schlecht auf Levodopa oder Dopaminergika angesprochen haben, nach entsprechender Aufklärung und Beachtung der Nebenwirkungen versucht werden.

Quelle: der-arzneimittelbrief.de

Diese neueren Ergebnisse zeigen insgesamt, dass es eine generell gut wirksame und dabei gut verträgliche Dauertherapie des RLS noch NICHT gibt. Ein für den individuellen Patienten geeignetes Medikament kann eigentlich nur durch "trial and error" gefunden werden. Nach unserer Auffassung handelt es sich weder beim Pregabalin noch beim Oxycodon/Naloxon generell um einen wesentlichen therapeutischen Fortschritt, könnte aber bei einzelnen Patienten vorteilhaft sein. Auch viele weitere Substanzen, die beim RLS überprüft wurden, darunter Tetrabenazin, Clonazepam und Levetiracetam, können mangels Studienevidenz nicht empfohlen werden. Am Ende bleibt die medikamentöse RLS-Behandlung meist unbefriedigend und es sollte - wie stets - dem Patienten möglichst kein Schaden entstehen.